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AI加持，找到延缓帕金森病新靶点
2025-03-12 01:18:50 来源： 海南日报 【字体： 大 中 小】打印

2025-03-12 01:18:50

帕金森�。≒D）是全球第二常见的神经退行性疾�。龃斡诎⒍暮Ｄ　＞莨兰�，到2040年，全球PD患病人数将达1300万，其中约一半病人在我国。然而，传统药物和手术治疗仅针对PD的症状进行治疗，无法延缓疾病进展。因此，找到PD致病的深层原因并开展针对性治疗，不仅是一个科学问题，更是一个社会议题。 复旦大学附属华山医院教授郁金泰团队联合复旦大学脑科学转化研究院教授袁鹏团队、中国科学院上海有机化学研究所研究员刘聪团队，首次发现了PD全新治疗靶点FAM171A2，并找到了潜在的小分子药物，有望在疾病早期对PD进行干预，延缓疾病进展。相关研究近日发表于《科学》。 中国科学院院士、复旦大学科学技术研究院院长彭慧胜表示：“这项进展不仅在科学发现上意义重大，还具有临床应用价值，将在很大程度上提高病人的生活质量。” 既往研究表明，病理性α-突触核蛋白是PD的关键致病蛋白，当其发生错误折叠并聚集在一起时，会破坏神经元正常功能，导致神经元死亡，而且该蛋白还会像种子一样散播，入侵邻近的正常神经元。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可致多巴胺能神经元死亡，从而导致动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状出现；当致病蛋白传播到大脑皮层时，则会出现记忆力下降等认知障碍症状。 郁金泰介绍：“PD病人的临床病程长达10到20年，在典型运动症状出现前，就已经出现了病理性α-突触核蛋白聚集的情况，如果能及早发现，就可以更早地对疾病进行干预，延缓发病进程。” 为此，郁金泰带领团队从大规模人群的全基因组关联分析中发现了PD风险基因FAM171A2，其功能此前从未被报道过。 通过PD患者临床样本分析及一系列体内外实验，研究团队发现并证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键。在神经元细胞膜上，FAM171A2像智能识别门一样，可选择性结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入神经元，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。值得一提的是，当敲除小鼠神经元上的FAM171A2时，小鼠帕金森样症状显著缓解。 此外，研究团队利用蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。 《科学》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是PD研究领域的“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法。该研究探讨了一个至关重要且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。 “这项研究有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2，阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓PD进展。开发靶向FAM171A2的新药则有助于构建更完善的PD标本兼治的治疗新体系。”郁金泰告诉《中国科学报》。 耗时5年发现全新药物作用靶点，在郁金泰看来，是多学科深度融合、科研范式创新的必然结果。其间，论文一作、复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏，也从一名在读博士生成长为即将出站的科研人员。 “利来国际(中国区)最老牌官网确定FAM171A2是PD的风险因素后，用了一年时间，始终无法探明其调控PD进程的具体机制，后来在袁鹏教授的指导下，慢慢摸清了方向。”吴凯敏回忆，“而确定FAM171A2是一种神经元膜受体的分子和生化实验，则是在刘聪老师的帮助下推进的。” 郁金泰指出：“现代医学研究往往涉及多学科的知识和技术，只有与其他领域的专家合作，互相借鉴并拓宽研究思路，才能取得更好的研究成果。” 近年来，结合复旦大学在AIforScience（人工智能驱动的科学研究）方面的布局，郁金泰团队与多个学科的团队合作，形成了一支由神经临床医生，AI、数学、脑科学等专家组成的多学科交叉融合创新团队。此次研究中，团队一方面利用AlphaFold预测了FAM171A2同α-突触核蛋白的具体结合位点，从而帮助阐明了FAM171A2的作用机制；另一方面，利用AI“一网打尽”可能的分子，从海量分子中快速锁定符合条件的目标，在发现全新分子的同时，大幅缩短实验周期。 “目前，利来国际(中国区)最老牌官网正在结合冷冻电镜等方法，解析真实的蛋白和分子结构，同时计划将小分子化合物的种类从7000余种扩展至30000余种，以期找到更高效、副作用更小的小分子。”郁金泰补充道。 “FAM171A2受体的发现，标志着我国生物医药领域在PD的‘原创靶点发现—机制解析—产品开发’这一全链条自主创新道路上实现了重大突破。接下来，需要通过‘产学研医’的结合，将科学突破转化为能造福更多病人的治疗手段。”复旦大学附属华山医院院长毛颖强调。 目前，郁金泰团队已申请了基于干预FAM171A2治疗PD的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗PD的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，进而建立全球首个能够有效阻断PD进展的创新性治疗手段。 “这项研究最重要的意义在于，利来国际(中国区)最老牌官网‘从0到1’发现了一个全新的蛋白靶点，但距离临床应用还有很多工作需要完成，临床前的概念验证等环节同样十分重要。”郁金泰说。 同时，团队将进一步明确FAM171A2蛋白的神经系统生理和病理功能，研究为其他α-突触核蛋白疾病以及神经退行性疾病寻找新治疗靶点的可能性。 “利来国际(中国区)最老牌官网未来的目标是深入研究靶向FAM171A2的策略，力争在神经退行性疾病治疗方面作出里程碑式的贡献。”郁金泰期待，通过多方的共同努力，找到应对PD等神经退行性疾病的挑战的更好方法，为患者及其家庭带来更多帮助。（中国科学报见习记者江庆龄） 相关论文信息： https://doi.org/10.1126/science.adp3645

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